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遺伝子検査;遺伝性腫瘍:リンチ症候群

 

今日は,遺伝腫瘍のなかの,リンチ(Lynch)症候群についてご説明します.

リンチ症候群は,ミスマッチリペアMMR遺伝子異常を生まれつき全身の細胞にもっている(生殖細胞系列遺伝子変異)ことが原因です.

それではまず,ミスマッチリペアについて説明しましょう.

ミスマッチリペアとは?

DNAミスマッチ修復 (DNAミスマッチしゅうふく、mismatch repair) は、DNA複製や遺伝的組換え時に生じる核酸塩基のミスマッチ(本当はA-T,C-Gという組み合わせでペアを作るべきなのに間違えてしまった誤対合や塩基の誤挿入欠失など)を校正するDNA修復システムの1つです.

DNAポリメラーゼには自己校正機能があるのですが、それでも1,00万回に1回、10の7乗塩基対に1個は間違いを犯してしまうとされています。

ミスマッチ修復系が、このミスマッチの校正を行うのですが,その際、新生鎖と鋳型鎖を取り違えてしまうと、突然変異の原因になるため、新生鎖と鋳型鎖の区別をする仕組みが存在します。この校正により更に99%の誤りを校正できるのです。

リンチ症候群では,このMMR遺伝子が,生来的にすべての細胞で同じ病的遺伝子変異を持っているのです.

ヒトは,DNAに毎日傷を受けて暮らしています.DNAに傷害を与えるのは,紫外線,宇宙線(放射線)などの外因性のものだったり,活性酸素という内因性(自分で作り出したもの)のものだったりします.

ミスマッチ修復( Miss Match Repair MMR 不正対合修復)は,

 

DNA複製の際に生じた誤りのなかから,単一〜5塩基対程度の対合しない部位の修復方法です.

 

MMRは相同組換えに際して生じるミスマッチのほかにも,

DNA複製の際の塩基の取り込みの過剰や不足により生じるループ部分(Insertion/Deletions Loops : IDLs)

の修復にも関わっています.

MLH1PMS2よりなるMutLと,MSH2MSH6よりなるMutSαまたは,

MSH2-MSH3よりなるMutSβが協調してMMRが行われます.

MutSαは単塩基のミスマッチの認識に優れ,MutSβはIDLsの認識に優れるとされています.

修復に際しては新生鎖が認識され,そこに含まれる塩基が誤ったものとして取り除かれます.

MMRに関わる因子の発現活性がどのように制御されているのかはまだあまり良くわかっていません.

DNA複製と協調して機能するメカニズムは明らかになってきています.

ミスマッチに結合したMutS(MSH2-MSH6/3)はMutL(MLH1-PMS2)をリクルートし,

ATP依存的にミスマッチ部位からずれてゆき,

その後PMS2のエンドヌクレアーゼ(塩基を切断する酵素のことを言います)活性が

MutSα,PCNA,RFC,ATP依存的に活性化され,

ミスマッチの両側に切れ込みが入ります.

その後MutSにより活性化されたEXO1によって切れ込みに挟まれた新生DNA鎖が分解されます.

除かれたDNA部分はPOLDとLIG1により修復されるのです.

これらの異常は,マイクロサテライト(microsatellite)不安定性(instability)MSIを惹起します.

マイクロサテライトとは,ゲノム上の反復配列で,とくに数塩基の単位配列の繰り返しからなるもののことを言います.

縦列型反復配列(short tandem repeat; STR),

単純反復配列(simple sequence repeat; SSR)とも言われるものです.

 

繰り返し回数が多くなると遺伝子もしくはその産物であるタンパクが不安定になりやすく,

疾患の原因となるものも存在します.

 

リンチ症候群で多いがんは?

大腸および子宮内膜、卵巣、胃、小腸、肝胆道系、泌尿生殖器系、脳および皮膚の癌のリスクが上昇するのが特徴です.

Lynch症候群の癌罹患リスクは、大腸癌:52%-82%(診断時平均年齢44-61歳)、
胃癌:6%-13%(診断時平均年齢56歳)
卵巣癌:4%-12%(診断時平均年齢42.5歳;およそ30%で40歳以前に診断される)
となっています.
他には小腸がん,腎盂がん,尿管がん,日本人・中国人では胃がんも多いとされています.

次に当てはまる場合には,リンチ症候群を考慮して,専門家にご相談されてはいかがでしょうか.

  • 若年(50歳未満)で大腸がんを発症した
  • 父方あるいは母方のどちらか一方の血縁者や兄弟姉妹の中に,大腸がんや子宮体がんを発症した人が多い(3人以上)
  • 1人の人が,同時・異時をとわず,2つ以上の大腸がん(転移ではなく原発の大腸がん)を発症した
  • 1人の人が,同時・異時を問わず,大腸がんと子宮体がんの両方を発症した

 

臨床診断

1990年に,International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer
(遺伝性非ポリポーシス大腸がんに関する国際共同研究グループ) が,遺伝性非ポリポーシス大腸がん(HNPCC、Lynch症候群)に対する最初の臨床診断基準として,アムステルダム基準を確立させました.

この基準は他のHNPCC関連癌を含める目的で後にアムステルダム基準IIとして改定されましたが,これらを満たさなくてもMMR遺伝子変異を持つこともあり,注意が必要です.

 

アムステルダム基準

  • 家系内に少なくとも3名以上の大腸癌がおり、下記の基準を満たしていること
  • そのうちの1名は他の2名に対して第一度近親者(親、子、兄弟)であること
  • 少なくとも2世代にわたって発症していること
  • 少なくとも大腸癌の1名は50歳未満で診断されていること
  • 家族性大腸線種症 (FAP) が除外されていること

 

アムステルダム基準II

  • 家系内に少なくとも3名のHNPCCに関連した腫瘍(大腸がん、子宮がん、胃がん、小腸がん、尿管あるいは腎盂のがん)が認められること
  • そのうちの1名は他の2名に対して第一度近親者(親、子、兄弟)であること
  • 少なくとも2世代にわたって発症していること
  • 少なくとも1名は50歳未満でHNPCC関連癌と診断されていること
  • 家族性大腸腺腫症 (FAP) が除外されていること

 

アムステルダム基準を満たす家系では,MMR遺伝子の生殖細胞変異を有することが予測可能なのですが、MMR遺伝子の生殖細胞変異を有する人の多くはこれらの基準を満たさないのです.

 Sjursenらは2010年に、アムステルダム基準IIによるMLH1、MSH2、PMS2、およびMSH6の生殖細胞変異を有する者の検出感度はそれぞれ87%、62%、38%、および48%と報告しています.

Hampelらは2005年に大腸がん患者のpopulation-based studyにおいて,MMR遺伝子の生殖細胞変異を有する者のうち、アムステルダム基準を満たす例はわずか23%であると報告しています.

なお,Lynch症候群に関連する4つのMMR遺伝子の内,1つの遺伝子で生殖細胞欠失変異が認められた者は家族歴の内容にかかわらずLynch 症候群と診断されることになります.

 

原因

リンチ症候群は,生まれながらに持っている遺伝子の変化(生殖細胞系列遺伝子変異といいます)によって起こります.
遺伝子は,体を作るためのタンパクの設計図の役割を果たしています.
体内で必要とされる物質は,約2万5千種類もある遺伝子の情報に基づいて作られます.
現在までに明らかになっているリンチ症候群の原因遺伝子は,hMSH2/6,hMLH1,hPMS2の4つです.
これら4つの遺伝子は,細胞分裂の際に起こるDNAの複製誤りを修復する働きをするタンパクをコードしています.
リンチ症候群ではこの4つ遺伝子のどれかに変異が起こっているために,
DNAの複製誤りが修復できず細胞のがん化を引き起こすと考えられます.
hMSH2/6,hMLH1,hPMS2で変異が認められるのは,リンチ症候群の40/7-10,50,<5%と報告されていて,
今後さらに別の原因遺伝子やメカニズムが判明する可能性があります.

遺伝形式は,常染色体優性遺伝,親から子に2分の1の確率で受け継がれます.
また,これらの遺伝子変異を持っていても,必ずしもがんを発症するというわけではありません.
がんを発症する率は,大腸がんで52-82%(一般人口(世界中のどこにでもある普遍的な人口)におけるリスク5.5%),胃がん6-13%(同<1%),子宮がん25-60%(2.7%),
卵巣がん4-12%(1.6%),肝胆道系4-12%(<1%),尿路1-4%(<1%), 小腸3-6%(<1%),
中枢神経系1-3%(<1%),皮脂腺1-9%(<1%)となっています.

経過観察と治療

リンチ症候群では,大腸がんや子宮体がんを若い年齢で発症する可能性が高いため,
早い時期から大腸内視鏡検査や婦人科の受診による定期的な検診を開始することが大切です.
また,胃がんや尿路系のがんの検診も行います.
大腸がんや子宮体がんを発症した場合の治療は,一般的な大腸がんや子宮体がんの場合と同じです.(※)
また,一度がんを発症して治療した後も定期検診を行い,新たに発症するかもしれないがんの早期発見に努める必要があります.

  • たまには,がん薬物療法専門医(抗癌剤の専門医と思ってくださって結構ですが,がんに関わる内科的な治療を専門的に行います)らしく,少し治療の世界に言及すると.
    MMR遺伝子変異のある大腸がん患者に対するペンブロリズマブの第2相臨床試験の結果が報告され,リンチ症候群の大腸がんにペンブロリズマブが有効な可能性があると,2015年の米国臨床腫瘍学会で報告されました.発表したのは, Johns Hopkins University(ジョンズホプキンス大学)のDung T.Le氏です.
      ここで,さらに補足しておきますが...専門用語がたくさん出てくるので私も大変です.みなさま嫌にならないでお付き合いください.臨床試験の相について説明しますね.臨床試験は第1~4相に分かれます.第1相では,安全性や薬物が体内に取り込まれたあとどうなるのかという血中濃度の動き,排泄経路などをみます.第2相は,有効性と安全性,容量などを確認していきます.第3相試験で初めて,標準的な治療方法との比較試験が行われます.第4相は市販後調査となります.
     医薬品が上市されるまでには,これだけのものをクリアしないといけないんです.大変なんです,ということをご理解ください.

   あ.脱線したので,修正しましょう!
   この試験の仮説は,「MMR機構に欠陥があると
免疫チェックポイント阻害薬が効きやすいのではないか」というものです.

   「MMR機構に異常がある大腸がん患者:A群」
「MMR機構が正常な大腸がん患者(B群)」および
「DNA修復機構に欠陥があるその他のがん患者(C群)」
それぞれ25人の予定で,免疫チェックポイント阻害薬であるペンブロリズマブを
使用したときの効果を確認しました.

   A群は25人で,年齢中央値46歳,既治療2レジメン以上100%,リンチ症候群85%でした.
   B群13人,年齢中央値62歳,既治療2レジメン以上100%,リンチ症候群0%)でした.
   C群10人,年齢中央値59歳,既治療2レジメン以上90%,リンチ症候群40%でした.
   患者には2週間おきにpembrolizumab 10mg/kgが投与されました.
   また,MMR異常の有無は遺伝子検査ではなく,マイクロサテライトの不安定性(MSI)を検出する検査で調べられました.
(MMR遺伝子の生殖細胞変異を有する人に腫瘍の同定のためのMSI検査の感度は93%ですので,
この検査方法では7%のリンチ症候群の方が落とされてしまうのですが...)

   結果としては,MMR異常患者の奏効率62%,MMR異常を有しない患者で奏功率0%と大きな差がつきました.
   疾患制御率もMMR異常患者で92%,MMRを有する患者で16%でした.
   大腸癌以外のMMR異常者の癌での奏効率は60%,疾患制御率は70%でした.
   進行子宮癌,胃癌,前立腺癌,十二指腸癌,胆管癌で効果が認められた.
   MMR異常を有する患者の血液中腫瘍マーカーは投与開始から数週で減少し,画像上の効果と一致していました.
   無増悪生存期間,全生存期間ともにMMRを有する癌患者の方が優れていました.

   しかし,これはあくまでも第2相です.第3相試験をクリアしなければ,臨床導入とはならないことに注意してください.
   でも.近い将来,遺伝子の違いで,治療方法が変わってくるかもしれませんね!

遺伝子検査

新宿ミネルバクリニックの遺伝子検査の特徴:
当院では,がんに関係している遺伝子変異を一度の検査で網羅して調べられるように
汎がん遺伝子パネルを用意しています.
もちろん,大腸がん,膵臓がん,乳がん卵巣がんなどに個別の遺伝子検査パネルを用意していますが,

調べる遺伝子の数が3つでも100個を超えるものでも,費用が変わらないのです.
当院では,海外のラボに提出しているので,現在国内では行われていない遺伝子検査パネルを皆様にご提供できます.
日本に進出している某国の会社が遺伝子検査パネルを提供していますが,当院もそちらに出すことも可能ですが
そちらの会社では次世代シークエンサーにかけることしかしていないので,大きな欠失(deletion)やduplicationといってある部分が倍になっていたりするものについては検出できないのです.
それを補うために,当院では,MLPAという方法を必要な遺伝子については追加して検査してくれるラボに提出しています.
これで,一度に検査が終了致します.

リンチ症候群を疑って検査しても,何も出なかったこともありますし,遺伝子検査パネルを用いたら,まったく想定外の遺伝子に変異があったとかもあることから,今までに遺伝性腫瘍と関係のあると報告されている遺伝子を網羅的にパネル化してご提供しています.

考えられるものは全部入れてあり,しかも,3つの遺伝子を検査するのも100以上の遺伝子を検査するのも,一度に行う限り定額でご提供しているので,大変リーズナブルな費用になっています.

今までは,BRCA1/2だけで大体25万円くらいで行っていましたが,
BRCA1/2が関係する遺伝性乳がん卵巣がんだと疑って検査しても,病的変異が見つかる確率は半数くらいです.それでは,残りの方々が,

①遺伝子に塩基配列以外の異常があるのか
②他の遺伝子に異常があるのか

がまったく判らなかったのです.

海外では,パネルといって,複数の遺伝子を一度に検査するというのがスタンダードとなっています.
一度に検査するメリットは,現段階で考えられるものを網羅している,ということと
一度に検査することにより遺伝子1個あたりの単価を非常にお安く出来るということが特徴です.

現在,日本では行えませんので,アメリカに提出しています.

アメリカでは1980年代に,CLIAという法律が出来て,臨床検査について標準化しなければならないと定められています.
臨床の検体を出すのに,基準が決められているということが,アメリカにお出しする大きな理由です.
(それ以外にもメニューとして他の国の検査会社も用意しています.)

当院の遺伝子検査パネルであれば,BRCA1/2も含んでいて,また,次世代シークエンサーでは検出できない巨大欠失なども検出すべくMLPA法も必要な遺伝子には同時に行って,1遺伝子あたりの単価は5000円を切っています.

当院でも,BRCA1/2だけを検査すると,一番お安く検査を出しても12万円+消費税,となります.

また,パネルの種類も,がんだけではなく,多数ご用意いたしております.

  • 癌:汎がん,遺伝性乳がん卵巣がん,リンチ症候群,膵臓がん,甲状腺がん,褐色細胞腫瘍,
  • 循環器:汎心臓病,ブルガダ症候群,拡張型心筋症,肥大型心筋症,突然死症候群,不整脈,QT延長症候群,
  • 神経・筋疾患:筋萎縮性側索硬化症,Charcot Marie Tooth病,先天性筋無力症症候群,遺伝性末梢神経障害,遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー,筋ジストロフィー,筋強直症候群・横紋筋融解症,遺伝性神経障害,痙性四肢麻痺,汎神経筋疾患
  • 精神・神経疾患:自閉症,癲癇,知的障害,白質脳症,パーキンソン病・アルツハイマー病・認知症,X染色体関連知的障害
  • 呼吸器:線毛不全症,肺疾患
  • 骨・結合織:結合織病,骨格形成異常,マルファン症候群・胸部大動脈瘤,
  • 内分泌・代謝:糖尿病肥満,ライソゾーム病
  • 眼:眼疾患,緑内障,加齢黄斑変性,色覚障害,網膜色素変性症,
  • 耳:難聴,
  • 腎臓病,ステロイド抵抗性ネフローゼ, アルポート症候群,
  • 皮膚:先天性白斑症
  • 消化器:慢性膵炎
  • 血液:血液凝固異常など.

どの遺伝子検査パネルを選んでも,料金は一律となっています.
また,汎とつくものは,関連する複数の遺伝子パネルを全部含んでいます.
たとえば,汎がんパネルは,遺伝性乳がん卵巣がん,リンチ症候群,膵臓がん,
甲状腺がん,褐色細胞腫瘍などをすべて含んでおり,慢性膵炎に関係する遺伝子も含んでおり,
対象遺伝子は100を超えるものとなっています.
汎とつくパネルがあるものは,それをお選びいただくと,漏れがないかと思います.

ここには一部しか記載できておりません.
たくさんありすぎますので.
詳しくは,info@minerva-clinic.or.jp ,電話 03-5272-3768 までお問い合わせくださいませ.

当院では,お仕事が終わってから遺伝カウンセリングを受けられるように,予約制で夜間診療も実施しております.

遠方の方で来院できない,と言う場合でも,対応できるように考えますので,まずはお問い合わせくださいませ.

また,DTC遺伝子検査との違いが判らないというご質問をよく受けますので,記載いたします.

  • DTC(Direct to Customer)遺伝子検査とのちがい
    DTCは口腔粘膜などを自分で採取して検査会社に送るというスタイルの遺伝子検査です.
    ゲノムのなかのSNPを利用して検査結果を出しています.
  • ある生物種集団のゲノム塩基配列中に一塩基が変異した多様性が見られ,
    その変異が集団内で1%以上の頻度で見られる時,
    これを一塩基多型SNP : Single Nucleotide Polymorphism)と呼ぶのです.
    300塩基に1個のSNPがあり,ヒトゲノム全体で約1000万ヶ所,
    遺伝子領域では100万ヶ所のSNPが あると考えられています.
    遺伝子領域にあるSNPは,作られるタンパクの時期や量,機能に違いを生み出すことがあります.

    疾病罹患群と健常群の間で,あるSNPの塩基出現頻度を調べた結果,有意差があるということは,
    このSNPマーカーの近傍に疾病発症に関わる変異が存在する確度が高いことを示しています.

    しかし,仮に罹患率が高いSNPタイプ(=おみくじにたとえると「凶のくじ」に相当)を持っていたとしても,
    本人がその変異(=「現実の災い」に相当)を保有しているかどうかはわかりません.

このように,SNPタイピングに基づくDTC遺伝学的検査は,疾病罹患性を予測することができないのです.

  • これに比べて,遺伝子検査の場合,該当する遺伝子の塩基配列をすべて決定して,
    異常がないかを直接調べますので,直接にその疾患罹患性が判ると言う決定的な違いがあります.
  • 遺伝子ドックとのちがい
    遺伝子ドックは,血液のなかに含まれる「がん細胞に特徴的な遺伝子の発現」を検査することで,がんに今罹患しているのかどうかを知るための検査です.=今がんにかかっているか? 
    これに対して,遺伝子検査は,体中の細胞が生まれつき持っている
    「疾患にかかりやすい遺伝子変異」の有無を直接調べるという違いがあります.=将来がんにかかりやすいか?
  • NGS(次世代シークエンサー)の場合,一つの遺伝子を検査するのも,複数の遺伝子を一気に検査するのも,
    手間としてはそんなに変わりませんので,パネルになると,1遺伝子あたりの費用が大幅に下がります.

当院では,アメリカの会社に検査を提出しています.
アメリカは1980年代から臨床検査は法律で標準化・適正化されていますので,
当院が検査を提出するラボも,こうしたアメリカの厳しい基準を満たすものです.

また,次世代シークエンサーNGSによるシークエンシングは,
大きな欠失や一部が重複しているといった異常は検出できません.
そこで,そういう異常により引き起こされる表現型があるとわかっている遺伝子については,
MLPA法と呼ばれる方法で,検査します.

世界トップレベルのハイクオリティーな検査をお約束します.

  • 検査結果は英語で返却されます.責任を持って日本語に翻訳いたします.
  • 当院では,内科専門医,がん専門医,遺伝専門医が,この検査に対応しています.
    この分野の専門医は大変少なく,日本でもこの3つの専門医を持っているのは,1人のみです.
  • 遺伝カウンセリングは,ご自宅などに出向いて行うことも可能です.
    周囲を気にせず,落ち着いた環境で遺伝カウンセリングを受けることが可能です.

アメリカのNCI国立がん研究所のがんのスクリーニング方法のなかには,身体検査,血液検査,画像検査についで,遺伝子検査が挙げられています.
*アメリカではDTC遺伝子検査は現在禁止されています.

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 (がん薬物療法専門医認定者名簿)、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医(臨床遺伝専門医名簿:東京都)として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

仲田洋美のプロフィールはこちら

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